Algunos tratamientos

AVI BioPharma Anuncia el Tratamiento del Primer Paciente en Prueba Clínica Sistémica de AVI-4658 para el Tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne‏


Portland, OR - 19 de febrero de 2009 - AVI BioPharma, Inc., un desarrollador de fármacos basados en ARN, anunció hoy el tratamiento del primer paciente en un ensayo clínico de evaluación de la entrega sistémica de AVI-4658 para el tratamiento de distrofia muscular Duchenne (DMD).


"Estamos muy contentos de comenzar la evaluación sistémica de nuestro fármaco de omisión de exón (exon skipping) - AVI-4658 - para el tratamiento de la DMD," dijo Stephen Shrewsbury, MD, Director Médico Oficial y Vice Presidente Senior, de Asuntos Clínicos y Regulatorios de AVI BioPharma. "Creemos que esta prueba se basará en gran medida en los datos generados por la reciente prueba exitosa de evaluación de la administración intramuscular del mismo fármaco en niños con DMD."


La prueba enroló a 16 niños con DMD ambulatorios y evaluara inicialmente dosis múltiples por vía intravenosa de AVI-4658 de entre 0.5 – 4.0 mg/kg. Esta es una prueba abierta de seguridad de 12 semanas, que incluye medición de la eficacia del medicamento y la farmacocinética. El estudio clínico inició en Londres en el Reino Unido en instalaciones del Instituto de Salud Infantil UCL / Hospital NHS Trust Gran Ormond Street por miembros del Consorcio MDEX, dirigido por el profesor Francesco Muntoni, y en breve empezaran a reclutar pacientes en Newcastle Upon Tyne. AVI BioPharma es el patrocinador de la prueba y el profesor Muntoni ha sido galardonado con el apoyo financiero de 1.3 millones de dólares del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido para compensar algunos de los costos clínicos del juicio.


En enero de 2009, AVI anunció los resultados de una Fase 1 de prueba evaluando la administración intramuscular de AVI-4658 para el tratamiento de la DMD, también realizada en colaboración con el Consorcio MDEX. Datos de la biopsia mostraron que la inyección del fármaco en los músculos de una serie de pacientes con DMD, exitosamente indujo la producción de distrofina de forma sensible por una dosis. Además, el fármaco fue bien tolerado, sin eventos adversos relacionados con el fármaco. A la empresa se le ha concedido una designación de medicamento huérfano para AVI-4658 por la Administración de Fármacos y Alimentos de EUA en noviembre de 2007 y por la Agencia Europea de Medicamentos en diciembre de 2008.


La DMD es una enfermedad incurable de pérdida muscular asociada a errores en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un importante papel estructural en la función de la fibra muscular. El AVI-4658 está diseñado para omitir el exón 51 del gen de la distrofina, lo que permite la restauración del marco de lectura en la secuencia del ARNm. Basándose en su investigación pre-clínica y los resultados de la Fase 1 de prueba, AVI cree que, al omitirse este exón, una forma truncada pero funcional de la proteína distrofina es producida para mejorar el proceso de la enfermedad, potencialmente prolongar y mejorar la calidad de vida en estos pacientes.


Acerca de la Distrofia Muscular Duchenne (DMD)


La DMD es uno de los trastornos genéticos comunes más mortales que afectan a niños de todo el mundo. Aproximadamente uno de cada 3500 niños en todo el mundo se ve afectado con distrofia muscular Duchenne, con 20.000 nuevos casos cada año. Se trata de una devastadora e incurable enfermedad de pérdida muscular, asociada con errores innatos en el gen que codifica la distrofina, una proteína que desempeña un importante papel estructural en la función de la fibra muscular. Los síntomas suelen aparecer en los niños antes de los 6 años. Debilidad muscular progresiva de las piernas y la pelvis eventualmente se extiende a los brazos, el cuello, y músculos respiratorios. Cerca de los 12 años de edad, los pacientes están confinados a una silla de ruedas. Finalmente, la condición progresa a la parálisis completa con el aumento de dificultad en la respiración. La condición es terminal y deceso normalmente ocurre antes de la edad de 30 años. En la actualidad no hay cura para la DMD, pero por primera vez en décadas, existen terapias prometedoras en movimiento o en desarrollo clínico.


Acerca de AVI BioPharma


AVI BioPharma se centra en el descubrimiento y desarrollo de fármacos basados en ARN, utilizando derivados de su propiedad de la química en antisentido (oligómeros fosforodiamidos morfolinos modificados o PMOs) que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades y trastornos genéticos a través de distintos mecanismos de acción. A diferencia de otros enfoques terapéuticos basados en ARN, la tecnología antisentido de AVI se ha utilizado para dirigirse más directamente tanto al ARN mensajero (ARNm), como sus precursores (ARNpre-m), que permite aumentar y disminuir la actividad de determinados genes y proteínas. Los programas de fármacos basados en ARN de AVI se están evaluando para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne, así como para el tratamiento de la restenosis cardiovascular a través de nuestro socio Global Therapeutics, una compañía de Cook Group. Los programas antivirales de AVI han demostrado resultados prometedores en infección por el virus Zaire, Ébola y Marburgo Musoke y pueden ser aplicables a otros objetivos, tales como virus HCV o virus del dengue. Para más información, visite www.avibio.com.


Acerca del Consorcio MDEX


El consorcio MDEX liderado por el profesor Muntoni, es una empresa multidisciplinaria para promover la investigación traslacional en distrofias musculares, y está formado por los grupos clínicos del Profesor Francesco Muntoni (Colegio Imperial de Londres e Instituto de Salud Infantil UCL) y la Profesora Kate Bushby y el Profesor Volker Straub (Universidad Newcastle), y científicos del Colegio Imperial de Londres (Profesor Dominic Wells), Instituto de Salud Infantil UCL (Dr. Jennifer Morgan), Royal Holloway, Universidad de Londres (Profesor George Dickson y el Dr. Ian Graham), la Universidad de Oxford (Dr. Matthew Wood) y la Universidad de Australia Occidental (Prof. Steve Wilton). Además, los grupos de caridad Muscular Dystrophy Campaign (MDC), Action Duchenne y Duchenne Family Support Group también participan en el Consorcio. Para más información, visite www.mdex.org.uk.

ESTA ES EL OTRO TRATAMIENTO:

La droga es Ataluren (antes PTC124 ™) es la primera investigación de nuevos medicamentos diseñados para permitir la formación de un funcionamiento de proteínas en los pacientes con trastornos genéticos debido a una mutación sin sentido.
Una mutación sin sentido es una alteración en el código genético que prematuramente se detiene la síntesis de una proteína esencial. Ataluren Actualmente se está investigando para su uso en pacientes con mutaciones sin sentido la distrofia muscular de Duchenne (nmDMD) y sin sentido de mutación de fibrosis quística (nmCF).



Figura 1. Traducción de ARNm en una proteína: la comparación de la traducción normal, la terminación prematura de la traducción, y el tratamiento con ataluren funcionamiento de inducir la síntesis de proteínas.
Mecanismo de acción
En individuos sanos, los ribosomas traducen el código de información en el ARNm en proteínas, hasta llegar a una señal de parada normal en el ARNm, momento en el que se detiene el ribosoma adecuadamente la traducción y el funcionamiento de la proteína es el resultados.
Las mutaciones sin sentido, sin embargo, crean una señal de parada prematura en el ARNm. Esta señal de parada prematura causa que los ribosomas pongan fin a la traducción antes de que se genera el funcionamiento de proteínas, la creación reducida, de una proteína disfuncional. La enfermedad resultante es determinado por las proteínas que no puede expresarse en su totalidad y ya no es funcional (por ejemplo, la proteína distrofina nmDMD o en la proteína CFTR en nmCF).
Ataluren está diseñado para permitir los ribosomas al ignorar la señal de parada prematura y continuar la traducción del ARNm, resulta en un funcionamiento de la formación de proteínas. Ataluren no causa los ribosomas a leer a través de la señal de parada normales.
Ataluren, vía oral, tiene el potencial para hacer frente a la causa subyacente de la enfermedad por anular la señal de parada prematura, lo que permite la síntesis de una proteína de funcionamiento. Ataluren no altera el código genético del paciente o introduce material genético en el cuerpo.
Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de la Oficina de Enfermedades Raras calcula que las enfermedades raras afectan a 25 millones de personas en los EE.UU. y que la mayoría de estas personas tienen trastornos genéticos. En más de 2.400 trastornos genéticos, una mutación causa la enfermedad en un promedio de 5 a 15% de los pacientes. Además de la mutación sin sentido en la distrofia muscular de Duchenne (nmDMD) y sin sentido de mutación de fibrosis quística (nmCF), estos trastornos genéticos incluyen una gama de enfermedades graves a través de múltiples áreas terapéuticas, incluyendo, atrofia muscular espinal, hemofilia, desórdenes de almacenamiento lisosomal, y algunas formas de cáncer.
Pruebas genéticas
Ataluren tiene el potencial para el tratamiento de cualquier enfermedad genética causada por una mutación sin sentido. Aunque la participación actual de los ensayos clínicos sólo absurdo y sin sentido DMD mutación la mutación de FQ, en el futuro juicio se prevé en otros trastornos genéticos causados por una mutación sin sentido. Para determinar si un trastorno genético que es causado por una mutación sin sentido, los pacientes requieren pruebas genéticas. Las pruebas genéticas se realiza mediante una simple prueba de sangre que es ordenado por un médico que trabaja en conjunto con un laboratorio genético.
Los laboratorios que realicen pruebas genéticas varían en función del trastorno y la ubicación. El sitio web financiado por los NIH, www.genetest.org proporciona una lista de los laboratorios y la información de contacto.
Ensayos clínicos en curso
Ataluren ha demostrado prueba del concepto en la Fase 2 de ensayos clínicos en el sentido de mutación DMD (nmDMD) y sin sentido de mutación de FQ (nmCF). PTC ha iniciado el registro de estudios clínicos dirigidos a entender si ataluren cómo pueden mejorar los pacientes con nmDMD y nmCF sentir y la función y para determinar si el medicamento se puede administrar con seguridad durante un largo período.
• nmDMD: PTC ha inscrito un estudio clínico de fase 2 ter de ataluren en nmDMD / DMO. El estudio es un multi-centro, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo para determinar si puede mejorar ataluren poca actividad, la función muscular y la fuerza muscular. Se está llevando a cabo en 37 centros de todo el mundo, con aproximadamente 165 pacientes. Más información está disponible en www.clincialtrials.gov (búsqueda en "PTC124"
• nmCF: PTC tiene previsto iniciar a más largo plazo, estudio clínico de nmCF en 2009. El estudio será un multi-centro, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo.
Terminado de Ensayos Clínicos
• 2a fase de datos sin sentido mutación DMD (nmDMD): Los datos de la Fase 2 de ensayos clínicos en pacientes pediátricos ataluren con nmDMD muestran que la administración de ataluren está asociado con la producción de distrofina funcional. Ataluren tratamiento también se ha asociado con reducciones estadísticamente significativas en la pérdida de músculo derivados creatina quinasa en la sangre.
• 2a fase de datos sin sentido de mutación de FQ (nmCF): Los datos de ensayos clínicos de fase 2a de ataluren en pacientes adultos y pediátricos con nmCF muestran que la administración de ataluren resultados en la producción de CFTR funcional y mejoras estadísticamente significativas en función de canal de cloruro CFTR en las vías respiratorias. Ataluren el tratamiento se asoció con la reducción de la frecuencia de la tos y las mejoras en las pruebas de función pulmonar.
• Eventos adversos y el perfil de seguridad: En todos los estudios clínicos hasta la fecha, incluida la fase 1 por voluntarios sanos estudios, ataluren ha sido generalmente bien tolerado. En la Fase 2 bis estudios, los eventos adversos han sido en gran medida con antecedentes y síntomas usualmente han sido leves. Relativa a los resultados adversos no se han determinado sobre la base de los exámenes físicos, signos vitales mediciones, ECG, o estudios de laboratorio. En consonancia con este perfil de seguridad, significa que se ha> 90% en todos los estudios.
Donaciones
El desarrollo de ataluren también ha sido apoyada por subvenciones de:
• Fundación de Fibrosis Quística
• Asociación de Distrofia Muscular
• Proyecto Padres Distrofia Muscular
• Oficina del FDA (food and drugs administration)
• Centro Nacional de Investigación de Recursos
La FDA ha concedido PTC124 (ataluren) Subparte E designación para acelerar el desarrollo, evaluación y comercialización y ha concedido de Medicamentos Huérfanos de designaciones para el tratamiento de la FQ y la DMD debido a mutaciones sin sentido. PTC124 (ataluren) también se ha concedido la condición de medicamentos huérfanos para el tratamiento de la FQ y la DMD por la Comisión Europea.
Asociación con Genzyme
PTC Therapeutics, Inc. y Genzyme Corporation, una colaboración exclusiva para desarrollar y comercializar ataluren. PTC ataluren se comercializan en los Estados Unidos y Canadá y Genzyme se ataluren comercializar en todos los demás países